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Fonction de Hill pour la régulation translationnelle

Fonction de Hill pour la régulation translationnelle


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La régulation transcriptionnelle est généralement modélisée comme une fonction de Hill (similaire à Michaelis-Menten Kinetics) :

$$frac{dm_X}{dt}=alpha _{m_X}.frac{R}{K+R} -eta _{m_X}.m_X$$

Où $m_X$ est l'ARNm d'un certain gène-$X$, $R$ est un régulateur $alpha$ et $eta$ sont respectivement des constantes de vitesse de formation et de dégradation. Cette équation désigne une cinétique de saturation ; l'augmentation de l'activateur ne provoquera pas une augmentation indéfinie de la transcription. Cela semble logique car tous les sites des promoteurs seront occupés à un moment donné.

En cas de refoulement, l'équation ressemble à :

$$frac{dm_X}{dt}=alpha _{m_X}.frac{K}{K+R} -eta _{m_X}.m_X$$

je veux modéliser répression de la traduction utilisant un équation similaire. Cependant, le problème est que même si un seul ARNm peut être saturé par un régulateur, l'augmentation de l'ARNm nécessitera plus de régulateurs. Donc effectivement, le régulateur disponible pour une seule molécule d'ARNm sera un régulateur total ÷ ARNm total.

Ma question est de savoir si dans un tel cas l'équation suivante est logique :

$$frac{dX}{dt}=alpha _{X}.m_X.frac{K}{K+R/m_X} -eta _{X}.X$$

Où $X$ est la protéine.

Ce qui signifie que nous prenons en considération la concentration effective d'un régulateur par ARNm. En d'autres termes, la constante $K'$ de Hill devrait être mise à l'échelle avec la concentration d'ARNm. ($K'=Kfois m_X$)

Hypothèses:

  • Système bien mélangé
  • Système à la limite thermodynamique
  • Piscine d'acides aminés infinie
  • Ribosomes infinis

Votre logique me semble correcte. Essentiellement, ce que vous faites est de distribuer uniformément le régulateur parmi l'ARNm disponible.

Notez que même lorsque vous utilisez des fonctions de Hill pour modéliser la transcription, le rapport de la concentration en facteur de transcription (TF) au nombre de sites de liaison TF doit être important - sinon, vous devrez considérer les rapports de liaison même au niveau de la modélisation de la transcription, de la même manière que ce que vous faites maintenant pour la traduction. Par exemple. Considérons une situation hypothétique où 10 molécules de TF rivalisent pour se lier à 5 régions promotrices différentes, chacune ayant 10 répétitions de sites de liaison - vous devez en quelque sorte distribuer les 10 molécules de TF disponibles parmi 50 sites de liaison cibles. De toute évidence, ce n'est pas quelque chose qui est expliqué par l'équation de Hill standard, qui supposerait à tort dans ce cas que 10 molécules de TF régulent chaque construction.

Dans votre cas spécifique, l'introduction du rapport du régulateur pour chaque ARNm peut même ne pas être nécessaire si ce rapport est important, ce qui conduit effectivement à des niveaux de saturation de toute façon. Notez que le niveau maximum que $m_x$ peut atteindre (en régime permanent) est égal à $max(m_X) = frac{alpha_{mX}}{eta_{mX}}$. Si vous pouvez vous assurer que cette valeur est bien inférieure à la concentration de votre régulateur de translation, vous obtiendrez des résultats similaires même si vous utilisez simplement $frac{K}{K+R}$ pour la modélisation de la traduction.

Si cette dernière hypothèse ne peut pas être faite, alors votre raisonnement est logique. Pour chaque molécule d'ARNm :

$$ ext{X produit par ARNm} = alpha_{X} .frac{K}{K+R'}$$

où $R'$ est la quantité d'ARNm lié à cette molécule. Si $R$ est la concentration totale de régulateur disponible et qu'une affinité de liaison uniforme est supposée, cela signifie que $R'=frac{R}{m_X}$. En additionnant cela sur un total de $m_X$ d'ARNm et en tenant compte de la dégradation, vous obtenez exactement votre ODE final.

Notez qu'une autre hypothèse importante que vous faites est que la liaison/déconnexion du régulateur à/de l'ARNm est rapide par rapport à la traduction, et qu'aucune interaction coopérative n'est présente.

Si vous voulez vérifier les choses davantage, vous pouvez établir des réactions du système, puis dériver des équations ODE sans Hill selon la loi d'action de masse. Vous pourrez alors comparer ce modèle à celui que vous proposez. De plus, effectuer une simulation stochastique peut avoir du sens. Si vous voulez emprunter cette voie mais que vous ne voulez pas implémenter vous-même l'algorithme de Gillespie, vous pouvez utiliser par ex. SGNSim ou COPASI.


Règlement de translation

Lorsque le professeur adjoint du MCB, Nicholas Ingolia, était post-doctorant, il a développé une technique très recherchée, appelée profilage des ribosomes, qui donne un aperçu de la traduction de l'ARNm en protéines.

« Vous immobilisez les ribosomes, utilisez des nucléases pour digérer l'ARNm exposé et séquencez les zones protégées », explique-t-il. « C'est un excellent moyen de mesurer ce qui est traduit et combien. » Les empreintes d'ARNm protégées par le ribosome sont suffisamment longues pour être associées à des gènes spécifiques dans la plupart des cas.

Aujourd'hui, Ingolia utilise le profilage des ribosomes pour découvrir comment les cellules régulent la traduction de l'ARNm, qui affecterait autant les niveaux de protéines que la transcription des gènes en ARNm. Chez les humains, par exemple, il y a une différence de 20 à 30 fois dans le nombre de molécules de protéines fabriquées à partir d'un ARNm donné. « La synthèse des protéines est le véritable point final de l'expression des gènes », dit-il.

Son laboratoire pose trois questions principales sur le contrôle traductionnel de l'expression des gènes, à l'aide de cellules de levure et humaines. La première est de savoir comment les cellules contrôlent le début de la traduction ? Ce n'était même pas en question jusqu'à récemment, car on pensait généralement que la traduction commençait aux codons AUG. Mais le profilage ribosomique a montré le contraire. « Plus de la moitié des points de départ potentiels sont non conventionnels », déclare Ingolia.

Ces sites de départ alternatifs peuvent affecter la quantité de protéine synthétisée et peuvent également conduire à la production de formes d'une protéine ayant différentes fonctions. "Nous pensons que la sélection des codons de départ est un point de contrôle sous-estimé pour l'expression des gènes", déclare Ingolia.

Une autre question est de savoir comment les médicaments arrêtent la traduction de certains ARNm mais pas d'autres ? Prenez le rocaglamide, un composé d'origine végétale utilisé en médecine traditionnelle chinoise qui tue préférentiellement les cellules cancéreuses. "Le Rocaglamide cible une hélicase à ARN, qui déroule l'ARNm afin que les ribosomes puissent se charger", explique Ingolia. « Mais pourquoi ce médicament n'affecte-t-il que certains ARNm ? » Le rocaglamide se lie à l'hélicase près du site de liaison de l'ARNm de cette enzyme, de sorte que la proximité du médicament avec l'ARNm pourrait affecter la traduction.

Ingolia veut également savoir pourquoi les ribosomes se chargent mieux sur certains ARNm que d'autres. La réponse pourrait être dans les centaines de protéines qui se lient aux ARNm. Au cours de la transcription, des protéines spécifiques à une séquence se lient et régulent l'expression des gènes, et la régulation traductionnelle peut être similaire. Cela a été difficile à étudier jusqu'à présent, mais "avec le profilage des ribosomes, nous pouvons nous demander comment les protéines affectent la traduction", dit-il.

En reconnaissance de son travail, Ingolia a été sélectionné comme Innovateur Rose Hills 2014, un nouveau programme UC Berkeley pour jusqu'à cinq professeurs en début de carrière avec une promesse scientifique exceptionnellement élevée. L'Ingolie a également récemment reçu un Prix ​​du nouvel innovateur du NIH.


(A) Les ribosomes protègent les empreintes d'ARNm de la digestion.
(B) L'alignement des empreintes sur le génome montre quelles protéines sont synthétisées et à quels niveaux.


Biologie 171

À la fin de cette section, vous serez en mesure d'effectuer les opérations suivantes :

  • Décrire comment les modifications de l'expression des gènes peuvent causer le cancer
  • Expliquer comment les modifications de l'expression des gènes à différents niveaux peuvent perturber le cycle cellulaire
  • Discuter de la façon dont la compréhension de la régulation de l'expression des gènes peut conduire à une meilleure conception de médicaments

Le cancer n'est pas une maladie unique, mais comprend de nombreuses maladies différentes. Dans les cellules cancéreuses, les mutations modifient le contrôle du cycle cellulaire et les cellules n'arrêtent pas de croître comme elles le feraient normalement. Les mutations peuvent également modifier le taux de croissance ou la progression de la cellule à travers le cycle cellulaire. Un exemple de modification génétique qui modifie le taux de croissance est la phosphorylation accrue de la cycline B, une protéine qui contrôle la progression d'une cellule à travers le cycle cellulaire et sert de protéine de point de contrôle du cycle cellulaire.

Pour que les cellules traversent chaque phase du cycle cellulaire, la cellule doit passer par des points de contrôle. Cela garantit que la cellule a correctement terminé l'étape et n'a rencontré aucune mutation susceptible d'altérer sa fonction. De nombreuses protéines, dont la cycline B, contrôlent ces points de contrôle. La phosphorylation de la cycline B, un événement post-traductionnel, altère sa fonction. En conséquence, les cellules peuvent progresser sans entrave dans le cycle cellulaire, même si des mutations existent dans la cellule et que sa croissance doit être interrompue. Ce changement post-traductionnel de la cycline B l'empêche de contrôler le cycle cellulaire et contribue au développement du cancer.

Cancer : maladie de l'expression génétique altérée

Le cancer peut être décrit comme une maladie d'expression génique altérée. Il existe de nombreuses protéines qui sont activées ou désactivées (activation ou inactivation génique) qui modifient considérablement l'activité globale de la cellule. Un gène qui n'est pas normalement exprimé dans cette cellule peut être activé et exprimé à des niveaux élevés. Cela peut être le résultat d'une mutation génique ou de changements dans la régulation génique (épigénétique, transcription, post-transcription, traduction ou post-traduction).

Des changements dans la régulation épigénétique, la transcription, la stabilité de l'ARN, la traduction des protéines et le contrôle post-traductionnel peuvent être détectés dans le cancer. Bien que ces changements ne se produisent pas simultanément dans un cancer, des changements à chacun de ces niveaux peuvent être détectés en observant le cancer à différents sites chez différents individus. Par conséquent, des changements dans l'acétylation des histones (modification épigénétique qui conduit au silençage génique), l'activation de facteurs de transcription par phosphorylation, une stabilité accrue de l'ARN, un contrôle traductionnel accru et une modification des protéines peuvent tous être détectés à un moment donné dans diverses cellules cancéreuses. Les scientifiques s'efforcent de comprendre les changements courants qui donnent lieu à certains types de cancer ou comment une modification pourrait être exploitée pour détruire une cellule tumorale.

Gènes suppresseurs de tumeurs, oncogènes et cancer

Dans les cellules normales, certains gènes fonctionnent pour empêcher une croissance cellulaire excessive et inappropriée. Ce sont des gènes suppresseurs de tumeurs, qui sont actifs dans les cellules normales pour empêcher une croissance cellulaire incontrôlée. Il existe de nombreux gènes suppresseurs de tumeurs dans les cellules. Le gène suppresseur de tumeur le plus étudié est p53, qui est muté dans plus de 50 pour cent de tous les types de cancer. La protéine p53 elle-même fonctionne comme un facteur de transcription. Il peut se lier à des sites dans les promoteurs de gènes pour initier la transcription. Par conséquent, la mutation de p53 dans le cancer modifiera considérablement l'activité transcriptionnelle de ses gènes cibles.

Regardez Utiliser p53 pour combattre le cancer (page Web, vidéo) pour en savoir plus.

Les proto-oncogènes sont des régulateurs positifs du cycle cellulaire. Une fois mutés, les proto-oncogènes peuvent devenir des oncogènes et provoquer le cancer. La surexpression de l'oncogène peut conduire à une croissance cellulaire incontrôlée. En effet, les oncogènes peuvent altérer l'activité transcriptionnelle, la stabilité ou la traduction protéique d'un autre gène qui contrôle directement ou indirectement la croissance cellulaire. Un exemple d'oncogène impliqué dans le cancer est une protéine appelée myc. Myc est un facteur de transcription qui est activé de manière aberrante dans le lymphome de Burkett, un cancer du système lymphatique. La surexpression de myc transforme les cellules B normales en cellules cancéreuses qui continuent de croître de manière incontrôlable. Un nombre élevé de cellules B peut entraîner des tumeurs qui peuvent interférer avec la fonction corporelle normale. Les patients atteints du lymphome de Burkett peuvent développer des tumeurs sur la mâchoire ou dans la bouche qui interfèrent avec la capacité de manger.

Cancer et altérations épigénétiques

Le silence des gènes par des mécanismes épigénétiques est également très fréquent dans les cellules cancéreuses. Il existe des modifications caractéristiques des protéines histones et de l'ADN qui sont associées à des gènes réduits au silence. Dans les cellules cancéreuses, l'ADN dans la région promotrice des gènes silencieux est méthylé sur les résidus d'ADN de cytosine dans les îlots CpG. Les protéines histones qui entourent cette région n'ont pas la modification d'acétylation qui est présente lorsque les gènes sont exprimés dans des cellules normales. Cette combinaison de méthylation de l'ADN et de désacétylation des histones (modifications épigénétiques qui conduisent au silençage génique) est couramment observée dans le cancer. Lorsque ces modifications se produisent, le gène présent dans cette région chromosomique est réduit au silence. De plus en plus, les scientifiques comprennent comment les changements épigénétiques sont modifiés dans le cancer. Étant donné que ces changements sont temporaires et peuvent être inversés, par exemple en empêchant l'action de la protéine histone désacétylase qui élimine les groupes acétyle, ou par les enzymes de l'ADN méthyl transférase qui ajoutent des groupes méthyle aux cytosines de l'ADN, il est possible de concevoir de nouveaux médicaments et de nouvelles thérapies pour tirer parti de la nature réversible de ces processus. En effet, de nombreux chercheurs testent comment un gène silencieux peut être réactivé dans une cellule cancéreuse pour aider à rétablir des schémas de croissance normaux.

On pense que les gènes impliqués dans le développement de nombreuses autres maladies, allant des allergies à l'inflammation à l'autisme, sont régulés par des mécanismes épigénétiques. À mesure que nos connaissances sur la façon dont les gènes sont contrôlés s'approfondissent, de nouvelles façons de traiter des maladies comme le cancer apparaîtront.

Cancer et contrôle transcriptionnel

Les altérations des cellules qui provoquent le cancer peuvent affecter le contrôle transcriptionnel de l'expression des gènes. Les mutations qui activent les facteurs de transcription, telles qu'une phosphorylation accrue, peuvent augmenter la liaison d'un facteur de transcription à son site de liaison dans un promoteur. Cela pourrait conduire à une activation transcriptionnelle accrue de ce gène, ce qui entraînerait une croissance cellulaire modifiée. Alternativement, une mutation dans l'ADN d'une région de promoteur ou d'amplificateur peut augmenter la capacité de liaison d'un facteur de transcription. Cela pourrait également conduire à une transcription accrue et à une expression génique aberrante observée dans les cellules cancéreuses.

Les chercheurs ont étudié comment contrôler l'activation transcriptionnelle de l'expression des gènes dans le cancer. L'identification de la façon dont un facteur de transcription se lie, ou une voie qui s'active là où un gène peut être désactivé, a conduit à de nouveaux médicaments et à de nouvelles façons de traiter le cancer. Dans le cancer du sein, par exemple, de nombreuses protéines sont surexprimées. Cela peut conduire à une phosphorylation accrue des facteurs de transcription clés qui augmentent la transcription. Un tel exemple est la surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) dans un sous-ensemble de cancers du sein. La voie EGFR active de nombreuses protéines kinases qui, à leur tour, activent de nombreux facteurs de transcription qui contrôlent les gènes impliqués dans la croissance cellulaire. De nouveaux médicaments qui empêchent l'activation de l'EGFR ont été développés et sont utilisés pour traiter ces cancers.

Cancer et contrôle post-transcriptionnel

Des changements dans le contrôle post-transcriptionnel d'un gène peuvent également entraîner un cancer. Récemment, plusieurs groupes de chercheurs ont montré que des cancers spécifiques ont modifié l'expression des miARN. Étant donné que les miARN se lient à l'UTR 3 & 8242 des molécules d'ARN pour les dégrader, la surexpression de ces miARN pourrait nuire à l'activité cellulaire normale. Trop de miARN pourraient réduire considérablement la population d'ARN, entraînant une diminution de l'expression des protéines. Plusieurs études ont démontré un changement dans la population de miARN dans des types de cancer spécifiques. Il semble que le sous-ensemble des miARN exprimés dans les cellules cancéreuses du sein soit assez différent du sous-ensemble exprimé dans les cellules cancéreuses du poumon ou même des cellules mammaires normales. Cela suggère que des altérations de l'activité des miARN peuvent contribuer à la croissance des cellules cancéreuses du sein. Ces types d'études suggèrent également que si certains miARN sont spécifiquement exprimés uniquement dans les cellules cancéreuses, ils pourraient être des cibles potentielles de médicaments. Il serait donc concevable que de nouveaux médicaments qui désactivent l'expression des miARN dans le cancer puissent être une méthode efficace pour traiter le cancer.

Cancer et contrôle translationnel/post-traductionnel

Il existe de nombreux exemples de la façon dont les modifications traductionnelles ou post-traductionnelles des protéines surviennent dans le cancer. Des modifications sont trouvées dans les cellules cancéreuses de la traduction accrue d'une protéine à des changements dans la phosphorylation de la protéine à des variantes d'épissage alternatives d'une protéine. Un exemple de la façon dont l'expression d'une forme alternative d'une protéine peut avoir des résultats radicalement différents est observé dans les cellules cancéreuses du côlon. La protéine c-Flip, une protéine impliquée dans la médiation de la voie de la mort cellulaire, se présente sous deux formes : longue (c-FLIPL) et courte (c-FLIPS). Les deux formes semblent être impliquées dans l'initiation de mécanismes contrôlés de mort cellulaire dans les cellules normales. Cependant, dans les cellules cancéreuses du côlon, l'expression de la forme longue entraîne une croissance cellulaire accrue au lieu de la mort cellulaire. De toute évidence, l'expression de la mauvaise protéine altère considérablement la fonction cellulaire et contribue au développement du cancer.

Nouveaux médicaments pour combattre le cancer : thérapies ciblées

Les scientifiques utilisent ce que l'on sait de la régulation de l'expression des gènes dans les états pathologiques, y compris le cancer, pour développer de nouvelles façons de traiter et de prévenir le développement de la maladie. De nombreux scientifiques conçoivent des médicaments sur la base des modèles d'expression génique au sein de tumeurs individuelles. Cette idée, que la thérapie et les médicaments peuvent être adaptés à un individu, a donné naissance au domaine de la médecine personnalisée. Grâce à une meilleure compréhension de la régulation et de la fonction des gènes, les médicaments peuvent être conçus pour cibler spécifiquement les cellules malades sans nuire aux cellules saines. Certains nouveaux médicaments, appelés thérapies ciblées, ont exploité la surexpression d'une protéine spécifique ou la mutation d'un gène pour développer un nouveau médicament pour traiter une maladie. Un tel exemple est l'utilisation de médicaments anti-récepteurs EGF pour traiter le sous-ensemble de tumeurs du cancer du sein qui ont des niveaux très élevés de la protéine EGF. Sans aucun doute, des thérapies plus ciblées seront développées à mesure que les scientifiques en apprendront davantage sur la façon dont les modifications de l'expression des gènes peuvent provoquer le cancer.

Coordinateur d'essais cliniques Un coordonnateur d'essais cliniques est la personne qui gère les travaux de l'essai clinique. Ce travail comprend la coordination des horaires et des rendez-vous des patients, la tenue de notes détaillées, la création de la base de données pour suivre les patients (en particulier pour les études de suivi à long terme), l'assurance que la documentation appropriée a été acquise et acceptée, et la collaboration avec les infirmières et les médecins pour faciliter le essai et publication des résultats. Un coordinateur d'essai clinique peut avoir une formation scientifique, comme un diplôme d'infirmière ou une autre certification.Les personnes qui ont travaillé dans des laboratoires scientifiques ou dans des bureaux cliniques sont également qualifiées pour devenir coordinatrices d'essais cliniques. Ces emplois sont généralement dans les hôpitaux, cependant, certaines cliniques et cabinets de médecins mènent également des essais cliniques et peuvent embaucher un coordinateur.

Résumé de la section

Le cancer peut être décrit comme une maladie d'expression génique altérée. Des changements à tous les niveaux de l'expression des gènes eucaryotes peuvent être détectés dans une certaine forme de cancer à un moment donné. Afin de comprendre comment les modifications de l'expression des gènes peuvent provoquer le cancer, il est essentiel de comprendre comment chaque étape de la régulation des gènes fonctionne dans les cellules normales. En comprenant les mécanismes de contrôle dans les cellules normales non malades, il sera plus facile pour les scientifiques de comprendre ce qui ne va pas dans les états pathologiques, y compris les états complexes comme le cancer.

Réponse libre

De nouveaux médicaments sont en cours de développement qui diminuent la méthylation de l'ADN et empêchent l'élimination des groupes acétyle des protéines histones. Expliquez comment ces médicaments pourraient affecter l'expression des gènes pour aider à tuer les cellules tumorales.

Ces médicaments maintiendront les protéines histones et les schémas de méthylation de l'ADN dans la configuration chromosomique ouverte afin que la transcription soit possible. Si un gène est réduit au silence, ces médicaments pourraient inverser la configuration épigénétique pour réexprimer le gène.

Comment la compréhension du modèle d'expression des gènes dans une cellule cancéreuse peut-elle vous renseigner sur cette forme spécifique de cancer ?

Comprendre quels gènes sont exprimés dans une cellule cancéreuse peut aider à diagnostiquer la forme spécifique de cancer. Cela peut également aider à identifier les options de traitement pour ce patient. Par exemple, si une tumeur cancéreuse du sein exprime l'EGFR en grand nombre, elle pourrait répondre à une thérapie anti-EGFR spécifique. Si ce récepteur n'est pas exprimé, il ne répondrait pas à cette thérapie.

Glossaire


Introduction

Les exosomes sont des vésicules lipidiques extracellulaires à l'échelle nanométrique d'origine endocytaire, et ils sont sécrétés par presque tous les types de cellules dans des conditions physiologiques et pathologiques. Les premières études considéraient les exosomes comme un moyen simple d'éliminer les composants cellulaires indésirables [1]. Il a maintenant été démontré qu'ils jouent un rôle crucial dans la communication intercellulaire par le transfert intercellulaire d'acides nucléiques et de répertoires spécifiques de protéines et de lipides, ce qui est important pour l'homéostasie des protéines et des lipides [2]. Au cours de ces processus, les exosomes peuvent réguler les propriétés des cellules cibles, ce qui peut être bénéfique ou néfaste [3]. Les exosomes contribuent aux processus physiologiques fondamentaux, tels que la communication neuronale [4], la présentation des antigènes [5], les réponses immunitaires [6], le développement des organes [7] et les performances de reproduction [8]. Ils participent également à certains troubles pathologiques, dont la progression du cancer [9], les maladies cardiovasculaires [10] et l'inflammation [11], et ils favorisent même l'infection virale [12] et la dissémination des prions [13]. Étant donné que les exosomes peuvent transporter des formes toxiques endommagées de protéines agrégées qui sont vouées à la destruction, ils sont également pertinents pour la progression des maladies neurodégénératives [14].

La sécrétion d'exosomes se produit naturellement et le stress cellulaire et les signaux d'activation peuvent moduler les processus impliqués [15]. Ils peuvent être trouvés dans plusieurs types de fluides extracellulaires, tels que le sang, l'urine, le liquide amniotique, la salive, le liquide céphalo-rachidien et même le lait maternel [16-19]. L'hétérogénéité de la taille et de la cargaison des exosomes reflète l'état et les types des cellules d'origine. Ainsi, les exosomes peuvent être utilisés comme biomarqueurs pour le diagnostic des maladies et même la détermination du sexe fœtal [20]. Étant donné que les protéines liées à la surface des exosomes proviennent des membranes plasmiques des cellules dont elles sont issues, les exosomes libérés par les cellules présentatrices d'antigène (APC), les cellules dendritiques (DC) et les cellules tumorales sont prometteurs pour une utilisation dans le développement de vaccins. De plus, les exosomes peuvent protéger leurs cargaisons de la clairance ou des dommages causés par la fixation du complément ou des macrophages en raison de leur membrane à double couche et de leur taille nanométrique, prolongeant ainsi leur demi-vie de circulation et améliorant leur activité biologique. Par conséquent, les exosomes pourraient potentiellement être utilisés comme vésicules d'administration de médicaments pour le traitement d'une maladie. En outre, l'ingénierie des exosomes, c'est-à-dire la modification chimique ou biologique de ces vésicules bicouches lipidiques extracellulaires à l'échelle nanométrique, peut offrir des opportunités d'améliorer ou d'élargir la capacité thérapeutique innée des exosomes.


Historique des modifications

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Le « hub » DELLA est un point de convergence pour la diaphonie

Les gibbérellines sont un autre groupe important d'hormones nécessaires à la croissance et à l'adaptation à divers stress (Colebrook et al., 2014). Le récepteur de la gibbérelline, gibbérelline jeINSENSIBLE GUAR 1 (GID1), est une protéine soluble de type lipase sensible aux hormones ( Ueguchi-Tanaka et al., 2005 Griffith et al., 2006). La gibbérelline favorise l'interaction entre GID1 et les protéines DELLA qui sont des régulateurs négatifs de la signalisation de la gibbérelline. SLPEEOui 1 (SLY1), un composant F-box de l'ubiquitine ligase SCF SLY1 E3, est ensuite recruté dans le complexe GID1-DELLA et cible le DELLA pour la dégradation médiée par le protéasome 26S et al., 2014) (Fig. 1E, F). Les Arabidopsis le génome code cinq protéines DELLA, gibbérellique UNECID jeINSENSIBLE (GAI), RÉPRESSEUR DE Géorgie1-3 (RGA), RÉPRESSEUR DE ga1-3-LIKE 1 (RGL1), RGL2 et RGL3, et l'analyse génétique a montré que certaines de ces protéines médient des réponses spécifiques à la gibbérelline (Daviere et Achard, 2013).

La méta-analyse des données du transcriptome a démontré le rôle des gibbérellines en tant que nœuds centraux dans de multiples réseaux qui relient les intrants environnementaux à la croissance. Ces réseaux sont spécifiques aux tissus et présentent une régulation dynamique et directe des effecteurs transcriptionnels ( Claeys et al., 2014). DELLA est un acteur clé de ces réponses. Il a été démontré que des interactions protéine-protéine impliquant les DELLA se produisent sur ( Zentella et al., 2007 Yoshida et al., 2014) et du promoteur des gènes régulés par DELLA ( de Lucas et al., 2008 Feng et al., 2008 Ah et al., 2014a).

Les protéines DELLA servent de point de convergence direct pour la diaphonie entre la gibbérelline et le brassinostéroïde, et la gibbérelline et l'auxine (Fig. 2). DELLA interagit directement avec BZR1 et supprime son activité transcriptionnelle en l'éloignant du promoteur des gènes cibles ( Gallego-Bartolome et al., 2012 Li et al., 2012). La gibbérelline favorise la dégradation de DELLA, améliorant ainsi la transcription des gènes sensibles aux brassinostéroïdes.Un mécanisme similaire semble expliquer l'effet positif de la gibbérelline sur la transcription des gènes sensibles à l'auxine. La protéine DELLA RGA interagit avec ARF6, ARF7 et ARF8, mais pas le « répresseur » ARF1 et, dans les tests ChIP, la présence de DELLA diminue la liaison d'ARF6 aux promoteurs des gènes cibles (Oh et al., 2014a). Contrairement aux mécanismes qui favorisent la dégradation des facteurs de transcription, les actions antagonistes de DELLA sont rapidement inversées par la dégradation de DELLA induite par la gibbérelline, ou peut-être, comme nous le verrons brièvement, via des modifications post-traductionnelles.

Diaphonie directe impliquant les protéines DELLA. Les effets de la protéine DELLA sur les voies de signalisation de l'auxine (Aux à gauche) et du brassinostéroïde (BR à droite) à des concentrations faibles (A) et élevées (B) de gibbérelline. PM, membrane plasmique P, SUMO phosphorylé, SUMO conjugué BSU1, BRI1 SUPPRESSOR 1 BIN2, BRASSINOSTEROID INSENSITIVE 2 BZR, BRASSINAZOLE RESISTANT 1 (BZR1) et BRI1-EMS SUPPRESSOR 1 (BES1/BZR2) IAA, Auxine/INDOLE-3-ACIDE ACIDE co-répresseurs, ARF, « activateur » FACTEURS DE TRANSCRIPTION DE LA RÉPONSE AUXINE (ARF5–8, 19) HDAC, HISTONE DEACETYLASE complex GID1, GA INSENSITIVE DWARF 1 DELLA, GA INSENSITIVE (GAI), REPRESSOR OF ga1-3 (RGA), REPRESSOR OF ga1-3-LIKE 1 (RGL1), RGL2 et RGL3 TFs, facteurs de transcription qui interagissent avec les protéines DELLA IDD, facteurs de transcription INDETERMINATE DOMAIN (IDD).

Diaphonie directe impliquant les protéines DELLA. Les effets de la protéine DELLA sur les voies de signalisation de l'auxine (Aux à gauche) et du brassinostéroïde (BR à droite) à des concentrations faibles (A) et élevées (B) de gibbérelline. PM, membrane plasmique P, SUMO phosphorylé, SUMO conjugué BSU1, BRI1 SUPPRESSOR 1 BIN2, BRASSINOSTEROID INSENSITIVE 2 BZR, BRASSINAZOLE RESISTANT 1 (BZR1) et BRI1-EMS SUPPRESSOR 1 (BES1/BZR2) IAA, Auxine/INDOLE-3-ACIDE ACIDE co-répresseurs, ARF, « activateur » FACTEURS DE TRANSCRIPTION DE LA RÉPONSE AUXINE (ARF5–8, 19) HDAC, HISTONE DEACETYLASE complex GID1, GA INSENSITIVE DWARF 1 DELLA, GA INSENSITIVE (GAI), REPRESSOR OF ga1-3 (RGA), REPRESSOR OF ga1-3-LIKE 1 (RGL1), RGL2 et RGL3 TFs, facteurs de transcription qui interagissent avec les protéines DELLA IDD, facteurs de transcription INDETERMINATE DOMAIN (IDD).

Des expériences d'immunoprécipitation de la chromatine ont montré que les protéines DELLA s'associent aux régions promotrices des gènes sensibles à la gibbérelline in vivo (Zentella et al., 2007), et les motifs DELLA et TVHYNP amino-terminaux d'une protéine DELLA du riz (SLFINIR RGLACE 1, reflex1) sont nécessaires à la transactivation des gènes cibles ( Hirano et al., 2012). Étant donné que les DELLA ne possèdent pas de région de liaison à l'ADN, l'activité transcriptionnelle est supposée être conférée via le recrutement aux promoteurs par des facteurs de transcription liés à l'ADN. ÉPOUVANTAIL 3 (SCL3) a été signalée pour la première fois comme cible directe de DELLA par Zentella et al. (2007) et, plus récemment, Yoshida et al. (2014) ont démontré qu'il était recruté par le promoteur par le biais d'interactions avec le jeNTERMINER OMAIN (IDD) famille de facteurs de transcription. SCL3 est lui-même un régulateur positif de la signalisation de la gibbérelline, un répresseur de sa propre transcription, et également capable d'interagir avec les IDD. Par conséquent, DELLA et SCL3 ont émis l'hypothèse d'interagir de manière compétitive avec les protéines IDD, via leurs domaines GRAS C-terminaux, pour réguler l'expression des gènes en aval ( Yoshida et al., 2014 Yoshida et Ueguchi-Tanaka, 2014) ( Fig. 2).


Contenu

Toute étape d'expression génique peut être modulée, de l'étape de transcription ADN-ARN à la modification post-traductionnelle d'une protéine. Ce qui suit est une liste des étapes où l'expression des gènes est régulée, le point le plus largement utilisé est l'initiation de la transcription :

Chez les eucaryotes, l'accessibilité de grandes régions d'ADN peut dépendre de la structure de sa chromatine, qui peut être altérée à la suite de modifications des histones dirigées par la méthylation de l'ADN, l'ARNnc ou la protéine de liaison à l'ADN. Par conséquent, ces modifications peuvent réguler à la hausse ou à la baisse l'expression d'un gène. Certaines de ces modifications qui régulent l'expression des gènes sont héréditaires et sont appelées régulation épigénétique.

Modification structurelle

La transcription de l'ADN est dictée par sa structure. En général, la densité de son tassement est révélatrice de la fréquence de transcription. Les complexes protéiques octamériques appelés histones ainsi qu'un segment d'ADN enroulé autour des huit protéines histones (appelés ensemble nucléosome) sont responsables de la quantité de superenroulement de l'ADN, et ces complexes peuvent être temporairement modifiés par des processus tels que la phosphorylation ou de manière plus permanente modifié par des processus tels que la méthylation. De telles modifications sont considérées comme responsables de changements plus ou moins permanents des niveaux d'expression des gènes. [2]

Chimique Modifier

La méthylation de l'ADN est une méthode courante de silençage génique. L'ADN est généralement méthylé par les enzymes méthyltransférase sur les nucléotides de la cytosine dans une séquence dinucléotidique CpG (également appelée « îlots CpG » lorsqu'elle est densément groupée). L'analyse du schéma de méthylation dans une région donnée de l'ADN (qui peut être un promoteur) peut être réalisée grâce à une méthode appelée cartographie au bisulfite. Les résidus cytosine méthylés ne sont pas modifiés par le traitement, tandis que les résidus non méthylés sont transformés en uracile. Les différences sont analysées par séquençage d'ADN ou par des méthodes développées pour quantifier les SNP, telles que le pyroséquençage (Biotage) ou le MassArray (Sequenom), mesurant les quantités relatives de C/T au niveau du dinucléotide CG. On pense que des modèles de méthylation anormaux sont impliqués dans l'oncogenèse. [3]

L'acétylation des histones est également un processus important dans la transcription. Les enzymes histone acétyltransférase (HAT) telles que la protéine de liaison CREB dissocient également l'ADN du complexe histone, permettant ainsi à la transcription de se poursuivre. Souvent, la méthylation de l'ADN et la désacétylation des histones fonctionnent ensemble dans le silençage génique. La combinaison des deux semble être un signal pour que l'ADN soit plus dense, diminuant l'expression des gènes. [ citation requise ]

La régulation de la transcription contrôle donc le moment où la transcription se produit et la quantité d'ARN créée. La transcription d'un gène par l'ARN polymérase peut être régulée par plusieurs mécanismes. Les facteurs de spécificité modifient la spécificité de l'ARN polymérase pour un promoteur ou un ensemble de promoteurs donné, la rendant plus ou moins susceptible de s'y lier (c'est-à-dire les facteurs sigma utilisés dans la transcription procaryote). Les répresseurs se lient à l'opérateur, codant des séquences sur le brin d'ADN qui sont proches ou chevauchant la région du promoteur, entravant la progression de l'ARN polymérase le long du brin, empêchant ainsi l'expression du gène. L'image de droite montre la régulation par un répresseur dans l'opéron lac. Les facteurs de transcription généraux positionnent l'ARN polymérase au début d'une séquence codant pour une protéine, puis libèrent la polymérase pour transcrire l'ARNm. Les activateurs améliorent l'interaction entre l'ARN polymérase et un promoteur particulier, encourageant l'expression du gène. Les activateurs le font en augmentant l'attraction de l'ARN polymérase pour le promoteur, par le biais d'interactions avec des sous-unités de l'ARN polymérase ou indirectement en modifiant la structure de l'ADN. Les activateurs sont des sites sur l'hélice d'ADN qui sont liés par des activateurs afin de boucler l'ADN en apportant un promoteur spécifique au complexe d'initiation. Les activateurs sont beaucoup plus fréquents chez les eucaryotes que chez les procaryotes, où seuls quelques exemples existent (à ce jour). [4] Les silencieux sont des régions de séquences d'ADN qui, lorsqu'elles sont liées par des facteurs de transcription particuliers, peuvent faire taire l'expression du gène.

Chez les vertébrés, la majorité des promoteurs de gènes contiennent un îlot CpG avec de nombreux sites CpG. [5] Lorsque plusieurs des sites CpG du promoteur d'un gène sont méthylés, le gène devient silencieux. [6] Les cancers colorectaux ont généralement 3 à 6 mutations du conducteur et 33 à 66 mutations de l'auto-stoppeur ou du passager. [7] Cependant, le silence transcriptionnel peut être plus important que la mutation dans la progression vers le cancer. Par exemple, dans les cancers colorectaux, environ 600 à 800 gènes sont réduits au silence transcriptionnellement par la méthylation des îlots CpG (voir régulation de la transcription dans le cancer). La répression transcriptionnelle dans le cancer peut également se produire par d'autres mécanismes épigénétiques, tels que l'expression altérée des microARN. [8] Dans le cancer du sein, la répression transcriptionnelle de BRCA1 peut survenir plus fréquemment par microARN-182 surexprimé que par hyperméthylation du promoteur BRCA1 (voir Faible expression de BRCA1 dans les cancers du sein et de l'ovaire).

L'une des caractéristiques cardinales de la toxicomanie est sa persistance. Les changements comportementaux persistants semblent être dus à des changements durables, résultant d'altérations épigénétiques affectant l'expression des gènes, dans des régions particulières du cerveau. [9] Les drogues d'abus provoquent trois types d'altération épigénétique dans le cerveau. Ce sont (1) les acétylations et les méthylations des histones, (2) la méthylation de l'ADN sur les sites CpG et (3) la régulation négative ou positive épigénétique des microARN. [9] [10] (Voir Epigénétique de la dépendance à la cocaïne pour quelques détails.)

La consommation chronique de nicotine chez la souris altère le contrôle épigénétique des cellules cérébrales de l'expression des gènes par l'acétylation des histones. Cela augmente l'expression dans le cerveau de la protéine FosB, importante dans l'addiction. [11] La dépendance à la cigarette a également été étudiée chez environ 16 000 humains, y compris des personnes n'ayant jamais fumé, des fumeurs actuels et des personnes ayant cessé de fumer depuis jusqu'à 30 ans. [12] Dans les cellules sanguines, plus de 18 000 sites CpG (sur les 450 000 sites CpG analysés dans le génome) avaient fréquemment modifié la méthylation chez les fumeurs actuels. Ces sites CpG sont présents dans plus de 7 000 gènes, soit environ un tiers des gènes humains connus. La majorité des sites CpG à méthylation différentielle sont revenus au niveau des non-fumeurs dans les cinq ans suivant l'arrêt du tabac. Cependant, 2 568 CpG parmi 942 gènes sont restés méthylés de manière différentielle chez les anciens par rapport aux non-fumeurs. De tels changements épigénétiques restants peuvent être considérés comme des « cicatrices moléculaires » [10] qui peuvent affecter l'expression des gènes.

Dans les modèles de rongeurs, les drogues d'abus, y compris la cocaïne, [13] la méthamphéamine, [14] [15] l'alcool [16] et les produits de la fumée de tabac, [17] causent tous des dommages à l'ADN dans le cerveau. Au cours de la réparation des dommages à l'ADN, certains événements de réparation individuels peuvent altérer la méthylation de l'ADN et/ou les acétylations ou méthylations des histones sur les sites endommagés, et peuvent ainsi contribuer à laisser une cicatrice épigénétique sur la chromatine. [18]

De telles cicatrices épigénétiques contribuent probablement aux changements épigénétiques persistants observés dans la toxicomanie.

Chez les mammifères, la méthylation de la cytosine (voir Figure) dans l'ADN est un médiateur régulateur majeur. Les cytosines méthylées se produisent principalement dans les séquences dinucléotidiques où la cytosine est suivie d'une guanine, un site CpG. Le nombre total de sites CpG dans le génome humain est d'environ 28 millions. [19] et généralement environ 70 % de tous les sites CpG ont une cytosine méthylée. [20]

Chez un rat, une expérience d'apprentissage douloureuse, le conditionnement de la peur contextuelle, peut entraîner un souvenir effrayant à vie après un seul événement d'entraînement. [21] La méthylation de la cytosine est altérée dans les régions promotrices d'environ 9,17 % de tous les gènes de l'ADN des neurones de l'hippocampe d'un rat qui a été soumis à une brève expérience de conditionnement de la peur. [22] L'hippocampe est l'endroit où les nouveaux souvenirs sont initialement stockés.

La méthylation des CpG dans une région promotrice d'un gène réprime la transcription [23] tandis que la méthylation des CpG dans le corps d'un gène augmente l'expression. [24] Les enzymes TET jouent un rôle central dans la déméthylation des cytosines méthylées. La déméthylation des CpG dans un promoteur de gène par l'activité enzymatique TET augmente la transcription du gène. [25]

Lorsque le conditionnement contextuel de la peur est appliqué à un rat, plus de 5 000 régions à méthylation différentielle (DMR) (de 500 nucléotides chacune) se produisent dans le génome neuronal de l'hippocampe du rat une heure et 24 heures après le conditionnement dans l'hippocampe. [22] Cela provoque une régulation positive d'environ 500 gènes (souvent en raison de la déméthylation des sites CpG dans une région promotrice) et une régulation négative d'environ 1 000 gènes (souvent en raison de la 5-méthylcytosine nouvellement formée sur les sites CpG dans un promoteur Région). Le schéma des gènes induits et réprimés dans les neurones semble fournir une base moléculaire pour former le premier souvenir transitoire de cet événement d'entraînement dans l'hippocampe du cerveau de rat. [22]

Une fois l'ADN transcrit et l'ARNm formé, il doit y avoir une sorte de régulation sur la quantité d'ARNm traduit en protéines. Les cellules le font en modulant le coiffage, l'épissage, l'ajout d'une queue Poly (A), les taux d'exportation nucléaire spécifiques à la séquence et, dans plusieurs contextes, la séquestration du transcrit d'ARN. Ces processus se produisent chez les eucaryotes mais pas chez les procaryotes. Cette modulation est le résultat d'une protéine ou d'un transcrit qui, à son tour, est régulé et peut avoir une affinité pour certaines séquences.

Trois régions principales non traduites (3'-UTR) des ARN messagers (ARNm) contiennent souvent des séquences régulatrices qui influencent l'expression des gènes de manière post-transcriptionnelle. [26] Ces 3'-UTR contiennent souvent à la fois des sites de liaison pour les microARN (miARN) ainsi que pour les protéines régulatrices. En se liant à des sites spécifiques dans la 3'-UTR, les miARN peuvent diminuer l'expression génique de divers ARNm en inhibant la traduction ou en provoquant directement la dégradation du transcrit. Le 3'-UTR peut également avoir des régions de silence qui se lient à des protéines répresseurs qui inhibent l'expression d'un ARNm.

Le 3'-UTR contient souvent des éléments de réponse miARN (MRE). Les MRE sont des séquences auxquelles les miARN se lient. Ce sont des motifs répandus dans les 3'-UTR. Parmi tous les motifs régulateurs au sein des 3'-UTR (par exemple, y compris les régions de silencieux), les MRE représentent environ la moitié des motifs.

En 2014, le site Web miRBase, [27] une archive de séquences et d'annotations de miARN, répertoriait 28 645 entrées dans 233 espèces biologiques. Parmi ceux-ci, 1 881 miARN se trouvaient dans des loci de miARN humains annotés. Les miARN devaient avoir en moyenne environ quatre cents ARNm cibles (affectant l'expression de plusieurs centaines de gènes). [28] Freidman et al. [28] estiment que >45 000 sites cibles de miARN dans les 3'-UTR d'ARNm humains sont conservés au-dessus des niveaux de fond, et >60% des gènes codant pour des protéines humaines ont été soumis à une pression sélective pour maintenir l'appariement aux miARN.

Des expériences directes montrent qu'un seul miARN peut réduire la stabilité de centaines d'ARNm uniques. [29] D'autres expériences montrent qu'un seul miARN peut réprimer la production de centaines de protéines, mais que cette répression est souvent relativement légère (moins de 2 fois). [30] [31]

Les effets de la dérégulation de l'expression des gènes par les miARN semblent être importants dans le cancer. [32] Par exemple, dans les cancers gastro-intestinaux, un article de 2015 a identifié neuf miARN comme étant épigénétiquement modifiés et efficaces pour réguler à la baisse les enzymes de réparation de l'ADN. [33]

Les effets de la dérégulation de l'expression des gènes par les miARN semblent également être importants dans les troubles neuropsychiatriques, tels que la schizophrénie, le trouble bipolaire, le trouble dépressif majeur, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et les troubles du spectre autistique. [34] [35] [36]

La traduction de l'ARNm peut également être contrôlée par un certain nombre de mécanismes, principalement au niveau de l'initiation. Le recrutement de la petite sous-unité ribosomique peut en effet être modulé par la structure secondaire de l'ARNm, la liaison à l'ARN antisens ou la liaison aux protéines. Chez les procaryotes comme chez les eucaryotes, il existe un grand nombre de protéines de liaison à l'ARN, qui sont souvent dirigées vers leur séquence cible par la structure secondaire du transcrit, qui peut changer en fonction de certaines conditions, telles que la température ou la présence d'un ligand (aptamère) . Certains transcrits agissent comme des ribozymes et autorégulent leur expression.

    est un processus dans lequel une molécule (par exemple, un médicament) induit (c'est-à-dire initie ou augmente) l'expression d'une enzyme.
  • L'induction de protéines de choc thermique chez la mouche des fruits Drosophila melanogaster.
  • L'opéron Lac est un exemple intéressant de la façon dont l'expression des gènes peut être régulée.
  • Les virus, bien qu'ils n'aient que quelques gènes, possèdent des mécanismes pour réguler leur expression génique, généralement dans une phase précoce et tardive, en utilisant des systèmes colinéaires régulés par des anti-terminateurs (phage lambda) ou des modulateurs d'épissage (VIH).
  • Gal4 est un activateur transcriptionnel qui contrôle l'expression de GAL1, GAL7 et GAL10 (qui codent tous pour le métabolisme du galactose chez la levure). Le système GAL4/UAS a été utilisé dans une variété d'organismes dans divers phylums pour étudier l'expression des gènes. [37]

Biologie du développement Modifier

Un grand nombre de systèmes de régulation étudiés sont issus de la biologie du développement. Les exemples comprennent:

  • La colinéarité du groupe de gènes Hox avec leur structuration antéro-postérieure imbriquée
  • Génération de motifs de la main (chiffres - interchiffres) : le gradient de sonic hedgehog (facteur inducteur sécrété) à partir de la zone d'activité polarisante dans le membre, qui crée un gradient de Gli3 active, qui active Gremlin, qui inhibe les BMP également sécrétées dans le membre, entraîne la formation d'un schéma d'activité alterné à la suite de ce système de réaction-diffusion.
  • La somitogenèse est la création de segments (somites) à partir d'un tissu uniforme (mésoderme pré-somitique). Ils sont formés séquentiellement d'avant en arrière. Ceci est réalisé dans les amniotes éventuellement au moyen de deux gradients opposés, l'acide rétinoïque dans la partie antérieure (front d'onde) et Wnt et Fgf dans la partie postérieure, couplés à un motif oscillant (horloge de segmentation) composé de FGF + Notch et Wnt en antiphase. [38]
  • La détermination du sexe dans le soma d'une drosophile nécessite la détection du rapport entre les gènes autosomiques et les gènes codés par les chromosomes sexuels, ce qui entraîne la production d'un facteur d'épissage sans sexe chez les femmes, ce qui donne l'isoforme féminine du double sexe. [39]

Régulation à la hausse et à la baisse Modifier

La régulation à la hausse est un processus qui se produit dans une cellule déclenché par un signal (provenant de l'intérieur ou de l'extérieur de la cellule), qui entraîne une expression accrue d'un ou plusieurs gènes et, par conséquent, la ou les protéines codées par ces gènes. Inversement, la régulation négative est un processus entraînant une diminution de l'expression des gènes et des protéines correspondantes.

    se produit, par exemple, lorsqu'une cellule est déficiente en un certain type de récepteur. Dans ce cas, davantage de protéines réceptrices sont synthétisées et transportées vers la membrane de la cellule et, ainsi, la sensibilité de la cellule est ramenée à la normale, rétablissant l'homéostasie. se produit, par exemple, lorsqu'une cellule est surstimulée par un neurotransmetteur, une hormone ou un médicament pendant une période prolongée et que l'expression de la protéine réceptrice est diminuée afin de protéger la cellule (voir aussi tachyphylaxie).

Systèmes inductibles vs. répressibles Modifier

La régulation des gènes peut être résumée par la réponse du système respectif :

  • Systèmes inductibles - Un système inductible est désactivé à moins qu'il n'y ait la présence d'une molécule (appelée inducteur) qui permet l'expression génique. La molécule est dite "induire l'expression". La manière dont cela se produit dépend des mécanismes de contrôle ainsi que des différences entre les cellules procaryotes et eucaryotes.
  • Systèmes répressibles - Un système répressible est activé sauf en présence d'une molécule (appelée corépresseur) qui supprime l'expression des gènes. On dit que la molécule « réprime l'expression ». La manière dont cela se produit dépend des mécanismes de contrôle ainsi que des différences entre les cellules procaryotes et eucaryotes.

Le système GAL4/UAS est un exemple à la fois de système inductible et répressible. Gal4 se lie à une séquence d'activation en amont (UAS) pour activer la transcription de la cassette GAL1/GAL7/GAL10. En revanche, une réponse MIG1 à la présence de glucose peut inhiber GAL4 et donc stopper l'expression de la cassette GAL1/GAL7/GAL10. [40]

Circuits théoriques Modifier

  • Répresseur/Inducteur : une activation d'un capteur entraîne le changement d'expression d'un gène
  • rétroaction négative : le produit du gène régule à la baisse sa propre production directement ou indirectement, ce qui peut entraîner
    • maintenir les niveaux de transcription constants/proportionnels à un facteur
    • inhibition des réactions d'emballement lorsqu'il est couplé à une boucle de rétroaction positive
    • créer un oscillateur en profitant du délai de transcription et de traduction, étant donné que la demi-vie de l'ARNm et de la protéine est plus courte
    • amplification du signal
    • commutateurs bistables lorsque deux gènes s'inhibent et que les deux ont une rétroaction positive
    • génération de modèle

    En général, la plupart des expériences portant sur l'expression différentielle ont utilisé des extraits de cellules entières d'ARN, appelés niveaux à l'état d'équilibre, pour déterminer quels gènes ont changé et dans quelle mesure. Ceux-ci ne sont cependant pas informatifs sur l'endroit où la réglementation a eu lieu et peuvent masquer des processus réglementaires contradictoires (voir règlement post-transcriptionnel), mais il reste le plus couramment analysé (PCR quantitative et puce à ADN).

    Lorsqu'on étudie l'expression des gènes, il existe plusieurs méthodes pour examiner les différentes étapes. Chez les eucaryotes, il s'agit de :


    Expression des gènes

    Pour qu'une cellule fonctionne correctement, les protéines nécessaires doivent être synthétisées au bon moment. Toutes les cellules contrôlent ou régulent la synthèse des protéines à partir des informations codées dans leur ADN. Le processus d'activation d'un gène pour produire de l'ARN et des protéines est appelé l'expression du gène. Que ce soit dans un organisme unicellulaire simple ou dans un organisme multicellulaire complexe, chaque cellule contrôle quand et comment ses gènes sont exprimés. Pour que cela se produise, il doit y avoir un mécanisme pour contrôler quand un gène est exprimé pour fabriquer de l'ARN et des protéines, quelle quantité de protéine est fabriquée et quand il est temps d'arrêter de fabriquer cette protéine car elle n'est plus nécessaire.

    La régulation de l'expression des gènes préserve l'énergie et l'espace. Il faudrait une quantité importante d'énergie à un organisme pour exprimer chaque gène à tout moment, il est donc plus économe en énergie de n'activer les gènes que lorsqu'ils sont nécessaires. De plus, n'exprimer qu'un sous-ensemble de gènes dans chaque cellule permet d'économiser de l'espace car l'ADN doit être déroulé de sa structure étroitement enroulée pour transcrire et traduire l'ADN. Les cellules devraient être énormes si chaque protéine était exprimée dans chaque cellule tout le temps.

    Le contrôle de l'expression des gènes est extrêmement complexe. Les dysfonctionnements de ce processus sont préjudiciables à la cellule et peuvent conduire au développement de nombreuses maladies, dont le cancer.

    La régulation génique rend les cellules différentes

    Régulation des gènes est la façon dont une cellule contrôle quels gènes, parmi les nombreux gènes de son génome, sont activés (exprimés). Grâce à la régulation génique, chaque type de cellule de votre corps possède un ensemble différent de gènes actifs, malgré le fait que presque toutes les cellules de votre corps contiennent exactement le même ADN. Ces différents modèles d'expression génique font que vos différents types de cellules ont différents ensembles de protéines, ce qui rend chaque type de cellule particulièrement spécialisé pour faire son travail.

    Par exemple, l'une des tâches du foie est d'éliminer les substances toxiques comme l'alcool de la circulation sanguine. Pour ce faire, les cellules hépatiques expriment des gènes codant pour des sous-unités (morceaux) d'une enzyme appelée alcool déshydrogénase. Cette enzyme décompose l'alcool en une molécule non toxique. Les neurones dans le cerveau d'une personne n'éliminent pas les toxines du corps, ils gardent donc ces gènes inexprimés ou « éteints ». De même, les cellules du foie n'envoient pas de signaux à l'aide de neurotransmetteurs, elles maintiennent donc les gènes des neurotransmetteurs désactivés (Figure 1).

    Figure 1. Différentes cellules ont différents gènes activés.

    Il existe de nombreux autres gènes qui sont exprimés différemment entre les cellules hépatiques et les neurones (ou deux types de cellules dans un organisme multicellulaire comme vous).

    Comment les cellules décident-elles des gènes à activer ?

    Maintenant, il y a une question délicate ! De nombreux facteurs peuvent affecter les gènes exprimés par une cellule. Différents types de cellules expriment différents ensembles de gènes, comme nous l'avons vu ci-dessus. Cependant, deux cellules différentes du même type peuvent également avoir des modèles d'expression génique différents en fonction de leur environnement et de leur état interne.

    D'une manière générale, nous pouvons dire qu'un modèle d'expression génique d'une cellule est déterminé par des informations provenant à la fois de l'intérieur et de l'extérieur de la cellule.

    • Exemples d'informations de à l'intérieur la cellule : les protéines qu'elle a héritées de sa cellule mère, si son ADN est endommagé et sa quantité d'ATP.
    • Exemples d'informations de à l'extérieur la cellule : signaux chimiques d'autres cellules, signaux mécaniques de la matrice extracellulaire et niveaux de nutriments.

    Comment ces signaux aident-ils une cellule à décider quels gènes exprimer ? Les cellules ne prennent pas de décisions dans le sens où vous ou moi le ferions. Au lieu de cela, ils ont des voies moléculaires qui convertissent des informations, telles que la liaison d'un signal chimique à son récepteur, en un changement dans l'expression des gènes.

    À titre d'exemple, considérons comment les cellules réagissent aux facteurs de croissance. Un facteur de croissance est un signal chimique d'une cellule voisine qui demande à une cellule cible de croître et de se diviser. On pourrait dire que la cellule « remarque le facteur de croissance et « décide » de se diviser, mais comment ces processus se produisent-ils réellement ?

    Figure 2. Facteur de croissance provoquant la division cellulaire

    • La cellule détecte le facteur de croissance par liaison physique du facteur de croissance à une protéine réceptrice à la surface cellulaire.
    • La liaison du facteur de croissance provoque un changement de forme du récepteur, déclenchant une série d'événements chimiques dans la cellule qui activent des protéines appelées facteurs de transcription.
    • Les facteurs de transcription se lient à certaines séquences d'ADN dans le noyau et provoquent la transcription des gènes liés à la division cellulaire.
    • Les produits de ces gènes sont divers types de protéines qui assurent la division cellulaire (conduisent la croissance cellulaire et/ou poussent la cellule vers l'avant dans le cycle cellulaire).

    Ce n'est qu'un exemple de la façon dont une cellule peut convertir une source d'information en un changement dans l'expression des gènes. Il y en a bien d'autres, et la compréhension de la logique de la régulation des gènes est aujourd'hui un domaine de recherche en cours en biologie.

    La signalisation du facteur de croissance est complexe et implique l'activation d'une variété de cibles, y compris à la fois des facteurs de transcription et des protéines de facteur de non-transcription.

    En résumé : l'expression des gènes

    • La régulation génique est le processus de contrôle des gènes exprimés dans l'ADN d'une cellule (utilisé pour fabriquer un produit fonctionnel tel qu'une protéine).
    • Différentes cellules d'un organisme multicellulaire peuvent exprimer des ensembles de gènes très différents, même si elles contiennent le même ADN.
    • L'ensemble des gènes exprimés dans une cellule détermine l'ensemble des protéines et des ARN fonctionnels qu'elle contient, lui conférant ses propriétés uniques.
    • Chez les eucaryotes comme les humains, l'expression des gènes implique de nombreuses étapes, et la régulation des gènes peut se produire à n'importe laquelle de ces étapes. Cependant, de nombreux gènes sont régulés principalement au niveau de la transcription.

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    Fonctions multiformes des modifications enzymatiques post-traductionnelles dans le contrôle de la glycolyse végétale

    Les PTM et les effecteurs allostériques interagissent pour contrôler les activités des enzymes glycolytiques.

    La phosphorylation réversible, les modifications thiol sensibles à l'oxydoréduction et la monoubiquitination sont les PTM régulatrices les plus répandues des enzymes glycolytiques végétales.

    La PEP carboxylase fournit l'un des exemples les plus complets du contrôle post-traductionnel de la glycolyse végétale par les effecteurs allostériques, les PTM et les interactions protéine:protéine.

    L'évaluation de l'impact et des mécanismes des PTM enzymatiques dans la régulation et les fonctions de la glycolyse végétale est un domaine clé pour les recherches futures.

    La glycolyse est une caractéristique centrale du métabolisme et sa régulation joue un rôle important au cours du développement des plantes et des réponses au stress. Les progrès récents de la protéomique et de la spectrométrie de masse ont documenté des modifications post-traductionnelles (PTM) étendues et dynamiques de la plupart des enzymes glycolytiques dans divers tissus végétaux. Les PTM protéiques représentent des événements régulateurs fondamentaux qui intègrent la signalisation et l'expression des gènes avec les réseaux métaboliques cellulaires, et peuvent réguler l'activité des enzymes glycolytiques, la localisation, les interactions protéine:protéine, les fonctions au noir et le renouvellement. La phosphorylation de la sérine/thréonine et les PTM redox des groupes thiol de la cystéine semblent être les formes les plus répandues de modification covalente réversible impliquée dans le contrôle glycolytique des plantes. Des PTM supplémentaires, y compris la monoubiquitination, ont également des fonctions importantes. Cependant, les fonctions moléculaires et les mécanismes de la plupart des enzymes glycolytiques PTM restent inconnus et représentent des objectifs importants pour les études futures.


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    Mots clés : Foxp3, cellules Treg, régulation épigénétique, stabilité Foxp3, auto-immunité

    Citation : Colamatteo A, Carbone F, Bruzzaniti S, Galgani M, Fusco C, Maniscalco GT, Di Rella F, de Candia P et De Rosa V (2020) Mécanismes moléculaires contrôlant l'expression de Foxp3 dans la santé et l'auto-immunité : de l'épigénétique au post-traductionnel Régulation. Devant. Immunol. 10:3136. doi: 10.3389/fimmu.2019.03136

    Reçu : 30 septembre 2019 Accepté : 23 décembre 2019
    Publié: 03 février 2020.

    Lucy S. K. Walker, University College London, Royaume-Uni

    Masahiro Ono, Imperial College de Londres, Royaume-Uni
    Bhalchandra Mirlekar, Faculté de médecine, Université de Caroline du Nord à Chapel Hill, États-Unis

    Copyright © 2020 Colamatteo, Carbone, Bruzzaniti, Galgani, Fusco, Maniscalco, Di Rella, de Candia et De Rosa. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous les termes de la Creative Commons Attribution License (CC BY). L'utilisation, la distribution ou la reproduction dans d'autres forums est autorisée, à condition que le ou les auteurs originaux et le ou les titulaires des droits d'auteur soient crédités et que la publication originale dans cette revue soit citée, conformément aux pratiques académiques acceptées. Aucune utilisation, distribution ou reproduction non conforme à ces conditions n'est autorisée.



Commentaires:

  1. Gervasio

    Il en va de même.

  2. Konna

    Je pense que vous n'avez pas raison. Je peux le prouver. Écrivez-moi dans PM, nous allons le gérer.

  3. Arashigar

    Je suis d'accord, c'est un excellent message.

  4. Goltikinos

    Many Russians start life every morning with a clean slate ... - A clean slate? - Yes, with a clean toilet sheet! And let them end their day on your blog)!

  5. Kendal

    Désolé, le message est loin

  6. Attewode

    Vous ne m'inviterez pas à moi, où je peux lire à ce sujet?



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